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    科研進展

    水生所發現機體氧氣的感受器——脯氨酸羥基化酶EGLN1活性調節的新機制

    發表日期:2022-05-25劉興來源:水生生物研究所放大 縮小

      脯氨酸羥基化酶EGLN1是機體最主要的氧氣感受器。在有氧的條件下,EGLN1利用O2等作為輔因子羥基化修飾低氧誘導因子HIF-α,從而導致HIF-αVHL等形成的E3泛素連接酶復合體所識別,進而被蛋白酶體快速降解;而在低氧條件下,由于氧氣的缺乏,使得脯氨酸羥基化酶EGLN1的活性受到抑制,HIF-α不能發生羥基化修飾導致其泛素化降解途徑被阻斷,從而導致HIF-α得以積累,進入細胞核,與HIF-1β形成復合體,從而調控低氧下游基因的表達和機體的低氧脅迫響應。 

      EGLN1HIF介導的低氧信號通路中發揮著至關重要的生物學功能,然而,目前對于EGLN1活性的調節及其分子機制仍不清楚。近期,中國科學院水生生物研究所肖武漢研究員團隊鑒定到了EGLN1存在著賴氨酸甲基化修飾,而賴氨酸甲基轉移酶SET7介導EGLN1上第297位賴氨酸殘基的甲基化修飾。  

      該項研究表明,SET7直接結合并甲基化修飾EGLN1,抑制其羥基化酶的活性,但是并不影響EGLN1蛋白的穩定性。EGLN1297位賴氨酸殘基的甲基化修飾,抑制了EGLN1對低氧信號通路的調控,影響細胞的代謝和增殖,從而調控細胞的低氧適應。 

      此外,該團隊早期的研究結果表明,甲基轉移酶SET7還可以直接甲基化修飾低氧誘導因子HIF-α,調控其與低氧下游基因啟動子的結合能力,從而調控低氧脅迫下HIF-α的轉錄激活活性(Liu et al,Nucleic Acids Research,2015)。由此可見,在有氧和低氧兩種生理狀態下,甲基轉移酶SET7通過調控不同底物蛋白的甲基化修飾,實現對機體低氧應答的精確調控。進一步,該團隊還發現:SET7的敲除,可以增強魚的低氧耐受能力(查荒源等,水生生物學報,2021)。 

      通過這些研究工作,不僅揭示了SET7介導的賴氨酸甲基化修飾對機體低氧應答和低氧耐受的精確調控,還為耐低氧魚類新品種的培育提供了潛在的分子靶標。 

      近期該研究以EGLN1 prolyl hydroxylation of hypoxia-induced transcription factor HIF1α is repressed by SET7-catalyzed lysine methylation為題在線發表于Journal of Biological ChemistryTang et al, 2022。肖武漢研究員和劉興副研究員為論文通訊作者,唐金花博士研究生為論文第一作者。該研究得到國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項、國家重點研發計劃等項目的資助。 

      論文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101961 

    SET7介導的甲基化修飾調控低氧信號通路的作用模式 

    質譜鑒定EGLN1的賴氨酸甲基化修飾位點

    EGLN1甲基化修飾位點的保守性

    SET7的敲除增強魚的耐低氧能力

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